2、受精后 3~8 周：称为致畸敏感期，是胚胎各器官分化形成时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形，此时期不必用药时果断不用，包括一般保健品、滋补药。如必须用药，一定要在医生指导下谨慎安全用药。如有服药史，可在怀孕 16~20 周进行产前诊断(包括 B 超)，进一步了解胎儿生长发育情况及排除胎儿畸形。
3、孕中晚期：这一时期是胎儿的器官基本分化完成，并继续生长。这段时间药物致畸的可能性   大大下降，但是有些药物仍可能影响胎儿的正常发育。
4、分娩前：孕妇最后 1 周用药应非凡注重，因为胎儿成为新生婴儿时，体内的代谢系统不完善， 还不能迅速而有效地处理和消除药物，药物可能在婴儿体内蓄积并产生药物过量的表现。如痢特灵会抑制新生儿的造血功能、造成黄疸、溶血性贫血等；还有的能使新生儿产生低血糖；甚至有的还会导致胎儿死亡。
    遗传药理学与临床用药
遗传药理学：是研究遗传因素对药物反应的影响，也是药理学与遗传学相互渗透而发展起来的一门边缘学科。
药物基因组学 pharmacogenomics：是在人类基因组计划获得进展的基础上提出来的，是在细胞、组织、个体和群体水平研究与疾病易感性和药物反应相关的基因的表达差异。

研究内容：①探讨药物反应个体差异与遗传的关系②阐明遗传变异的分子基础和临床意义
③建立药物引起异常反应的预测反应④分析药物对遗传基因的影响（包括致畸和致癌作用）⑤ 研究遗传病的药物治疗和基因治疗。
研究目的：用于特定病人亚群体，提高疗效，减少不良反应。选择药物，调整剂量，寻找致病因素。
药物代谢酶的遗传多态性在药物治疗中的意义：①强代谢者对标准剂量由于它很有效地代谢有活性的药物而不产生副作用，若代谢者易出现副作用。②如果药物的效应不是由于药物本
 
身引起的，而是由于其活性代谢产物所产生的，在强代谢者就容易出现不良反应。
▲举例说明遗传药理学(如：某药物代谢酶基因的多态性)与个体化给药(临床合理用药)的关系   诊断治疗千人一药量，基因导向一人一药量，安全有效，可避免一般诊断的毒性作用及剂
量的调整。
遗传药理学 TDM 应考虑的因素:①如药物剂量可能通过直接的临床检测而确定，或者有反应差异小的药物可以替代，则多态性代谢没有实际的临床意义。②其他影响因素如药物相互作用，   疾病对药物代谢的影响或是多种酶的 PM 个体等，可加强多态在受影响个体中的临床意义。举例： CYP2C19 基因多态性对酶活性的影响具有明显的基因剂量关系，野生型纯合子的酶活性高于野生型杂合子，更高于突变等位基因纯合子，如地西泮、去甲西泮及舍曲林的体内代谢清除率均依照上述规律变化。在幽门螺杆菌感染性消化道溃疡患者的治疗中，奥美拉挫合用阿莫西林等抗生素的疗效与 CYP2C19 的遗传多态性有关，PM 和 EM 杂合子的消化道溃疡愈合率明显高于 EM 纯合子。CYP2C19 酶的缺陷还会加重药物的不良反应，如突变等位基因 CYP2C19※2 可导致特罗西林出现严重的心脏毒性。
    药物的相互作用
药物的相互作用（drug    interacttion）是指几种药物同时或前后序贯应用时药物原有的理化性质以及药动学或药效学发生改变。
相互作用对（interaction pair）药效发生变化的药物称为目标药物（object drug orIndex drug），引起这种变化的药物为相互作用药（interacting drug）
发生药物相互作用的高风险人群（了解）：①患各种慢性疾病的老年人②需长期应用药物维持治疗的病人③多脏器功能障碍者④接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。
▲ 药物相互作用的分类和机制
1、体外相互作用：药物在进入体内之前，由于药物理化性质的相互影响导致药物性质或药效发   生改变。
（1）    配伍禁忌：降解、沉淀、浑浊、变色。原因：酸碱中和作用、离子反应、溶解度变化。
（2）    制剂中赋形剂影响药物的生物利用度
（3）    药物与容器的相互作用
2、药动学相互作用：当一种药物影响另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄时，改变了该药的   血浆浓度，并进一步影响其作用靶点的药物浓度时，则发生药动学的相互影响。
3、药效学的相互作用：作用于同一受体或生理系统上的药物间产生的相加、协同或拮抗作用。   药动学相互作用：
1、影响药物吸收的相互作用
①物理性的相互作用：螯合物的影响（四环素与硫酸亚铁、考来烯胺与酸性分子阿司匹林地高辛等）、吸附作用的影响（活性炭、白陶土、蒙脱石等）
②生物学的相互作用：a、胃肠道 PH 的变化：酮康唑、伊曲康唑的吸收有赖于足够的胃酸分泌，临床应用时应避免与抑制胃液分泌的药物同时服用。b、胃肠道运动的影响：胃排空的变   化一般影响吸收速度，而对吸收程度影响较小。c、胃肠转运体的影响：介导药物吸收的转运体
（有机阴离子转运多肽、寡肽转运体），介导药物排泄的转运体（P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白2）d、食物对药物吸收的影响（异烟肼与食物同服 AUC 下降 57%）。e、对小肠吸收功能的影响
（新霉素等可损害肠粘膜的吸收功能）。
③药物在胃肠道外的相互作用：主要见于注射部位的药物相互影响（局麻药中加入肾上腺素可延长麻醉时间，防中毒）
2、影响药物分布的相互作用
①竞争血浆蛋白结合位点：结合力强的药物将结合力弱的药物置换为游离型，使其药理活性相应增强。
②竞争组织蛋白结合位点，改变组织分布量：奎尼丁能将地高辛从其组织的结合位点上置换下来，增高地高辛的血中浓度，引起毒性反应
 
③改变组织血流量：去甲肾上腺素减少肝血流量，使利多卡因在主要代谢部位肝脏的分布量减少，可明显减慢该药的代谢。异丙肾上腺素增加肝脏学力量，可降低利多卡因血浓度
3、影响药物代谢的相互作用
1、酶诱导作用：肝 CYP450 酶受某些药物（巴比妥类，利福平）诱导后活性增强，从而增加药物代谢的速率。苯巴比妥可诱导 CYP2C9 导致华法林抗凝作用减弱，在加入和停用酶诱导剂时需对原治疗药物的给药方案进行相应调整，以避免酶诱导引起的不利药物的相互作用。
2、酶抑制作用：①竞争性抑制②非竞争性抑制③反竞争性抑制④不可逆性抑制。抑制作用  大多发生在酶蛋白水平上可不伴有酶蛋白含量的减少，酶抑制的过程通常要比酶诱导快得多。   合理利用酶抑制的相互作用：环孢霉素是一种价格较昂贵的免疫抑制剂，将酮康唑与环孢
霉素连用可降低环孢霉素剂量从而节省开支；蛋白抑制剂沙奎那韦生物利用度很低，而同类药利托那韦是 CYP3A4 的抑制剂，两药合用可使沙奎那韦的生物利用度增加 20 倍，可在保持疗效的同时减少该药剂量降低治疗成本。
肠道 CYP 酶和 P-糖蛋白的影响：肠道上皮中有高浓度的 CYP 酶表达，它们参与药物吸收前的代谢，其中含量最丰富的是 CYP3A4，已知 CYP3A4 对药物的首关消除起主要作用。P-糖蛋白是一种外流性转运蛋白。红霉素、酮康唑、奎尼丁等药物对肠道 CYP3A4 与 P-糖蛋白都有抑制作用。西柚汁仅对肠道 CYP3A4 有抑制作用，而对肝脏 CYP3A4 无影响。在肠壁被大量代谢的药物与西柚汁同服，其生物利用度可明显增加。
4、影响药物排泄的相互作用
1、改变尿液 PH，影响肾小管重吸收：用碳酸氢钠碱化尿液，可使苯巴比妥解离增多，肾小管重吸收减少，加速其排泄。
2、干扰肾小管分泌：丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性转运系统，可延缓青霉素经肾排   泄；非甾体抗炎药可增加甲氨蝶呤的毒性，与其抑制甲氨蝶呤的肾小管分泌有关。
药效学的相互作用
相加作用（addition）是指两种性质相同的药物联合应用所产生的效应等于或接近两种药物分别应用所产生的效应之和。（氨基糖苷类抗生素与非去极化型药物如肌松药合用，肌肉松弛   作用加强，重者呼吸麻痹）
协同作用（synergism）又称增效，是指两种药物合用时分别作用于不同部位或受体而产生  协同的效用，该协同效应应大于单用时各效用的总和。（镇静催眠药与抗精神病药合用，中枢抑   制作用加强）
拮抗作用（antagonism）是指两种或两种以上的药物合用引起药物效应降低的现象，两药联合应用所产生的效应应小于单独应用一种药物的效应。包括竞争性拮抗，非竞争性拮抗、生理性拮抗和化学性拮抗。
4、药物相互作用的预测（临床前）
体外筛查方法：微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的 CYP 酶等。通常这些方法只能评价酶抑制而不能评价酶诱导。
5、药物相互作用的临床对策
①详细记录用药史②掌握重要的药物相互作用的发生机理③计算机化的药物相互作用警示系统④在保证疗效的情况下，尽量减少合用药物数量⑤对使用治疗窗窄小的药物的患者提高警惕。
▲ 考题：解释下列药物相互作用机制和结果：
1、去甲肾上腺素＋利多卡因：去甲肾上腺素减少肝血流量，使利多卡因在主要代谢部位肝的分布量减少，可明显减慢利多卡因的代谢使其血药浓度增高，疗效增加。
2、青霉素＋丙磺舒：丙磺舒竞争性抑制青霉素自肾小管分泌，减少其经尿排泄，是青霉素血中浓度升高，严重可导致药物中毒。
3、西柚汁+非洛地平：西柚汁对肠道 CYP3A4 有抑制作用，可降低非洛地平的代谢速率，导致其血药溶度升高，半衰期延长，药理活性增强。
4、抗酸药+酮康唑：胃肠道 PH 的改变可使某些药物解离度或溶解度发生改变，进而影响吸收。
 
酮康唑的吸收依赖于足够的胃液分泌，抗酸药提高了 PH，进而影响了其生物利用度。
5、西柚汁+特非那定：西柚汁对肠道 CYP3A4 有抑制作用，可降低特非那定的代谢速率，导致其血药溶度升高，半衰期延长，药理活性增强。
6、四环素+铁剂：四环素类与铁剂服用会在肠道内形成难溶解的螯合物，进而导致四环素的血药溶度明显降低，生物利用度下降。

    肝肾疾病与临床用药
▲肝摄取率（extraction ratio，ER）是指药物通过肝时从门脉血消除的分数。可用公式表示如下：ER=Q(CA-CV)/Q* CA=( CA-CV)/ CA
▲药物的肝清除率（hepatic clearance CLH）是指单位时间内有多少毫升血浆中所含的药物被肝清除。
一、肝摄取率的意义：
①、ER>0.5 为高肝摄取率药物    ER<0.3 肝低摄取率药物
②了解影响药物清除的因素
肝高摄取率药物——肝血流量——流速限定性药物（利多卡因、吗啡、普萘洛尔）  肝低摄取率药物——肝内在清除能力——清除能力限定性药物（华法林、氨茶碱）
③、注意：高 ER 又可口服的药物    如：ER0.95-0.9 时，吸收率将成倍增加二、肝疾病对药物血浆蛋白结合率的影响
血浆蛋白结合率降低，血浆游离型药物浓度升高，可以使药物的疗效和毒性作用增加。  肝清除率越小，药物的表观分布容积越大，则药物的消除半衰期就越长。
三、肝脏疾病对药物胆汁排泄的影响    胆汁排泄减少四、肝脏疾病的用药问题
1、禁用或慎用有肝损害的药物 2、慎用经肝代谢且不良反应多的药物 3、禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物 4、禁用或慎用抗凝血药 5、不宜用在肝活化生效的药物
五、肾疾病对药物吸收的影响1、    对经胃肠道给药吸收的影响
（1）、肾衰竭患者常伴有呕吐、腹泻等胃肠道功能紊乱，尿毒症患者胃内由于氨的含量升高而使 PH 升高，这些因素均可使药物吸收减少，生物利用度降低。
(2)、肾疾病可以影响经肾处理药物有的吸收  2、对肌内注射及皮下给药吸收的影响
因肾功能障碍者存在酸血症及微循环障碍，可造成药物在注射部位沉积、吸收速度减慢，影响较明显的药物为苯妥英钠及苯二氮卓类药物
六、肾疾病对药物分布的影响
1、    影响药物与血浆蛋白的结合，原因如下：（1）、低蛋白血症（2）、竞争性抑制（3）、血浆蛋白与药物亲和力降低
2、    肾疾病通过多种方式对体内的药物分布产生影响，常继发于体液 PH 的改变及血浆蛋白结合率的改变，影响总血药浓度及作用部位药物浓度从而使药物效应发生变化。