如一个药物Vd的为3-5L左右，则该药物可能主要分布与血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素和苯妥英钠；如一个药物的Vd为10-20L左右，则说明该药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物不易通过细胞膜，因而无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物；如一个药物的分布容积为40L，则这个药物可以分布于血浆和细胞内液、细胞外液，表明其在体内分布较广，如安替比林；有些药物的Vd非常大，可以达到100L以上，这一体积远远超过体液总容积，在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可大量分布于脂肪组织。

3. 消除半衰期：血药浓度下降一半所需的时间。按一级消除的药物则有t1/2=0.693/k

4. 血药浓度-时间曲线下面积AUC是评价药物吸收程度的重要指标。

5. 生物利用度F 参见第七章

6.  清除率CL =k·Vd 是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数。反应药物体内消除的参数。

二、一房室静注及一房室静脉滴注给药参数及计算。

一房室静注：

c=c0e-kt  lgc=lgc0-(k/2.303)t    t1/2=0.693/k  V=X0/c0  CL=kV  AUC=c0/k=X0/kV

动力学特征：

血药浓度以恒定的速率随时间递减；

消除半衰期与初浓度c0无关；

AUC与给药剂量x0成正比。

一房室静脉滴注：是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，血浓C随时间的增加而增加，直到达到稳态Css。dX/dt=K0-KX (K0为滴注速率，X为体内药量，K为一级消除速率常数)

动力学特征：

血浓随时间递增，当t→∞时，e-kt→0，血液浓度达到稳态，Css=K0/kV

稳态水平的高低取决于滴注速率， Css和k0成正比。

到达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与k0无关，当t=3.32 t1/2时，c=0.9Css，当t=6.64  t1/2时，c=0.99Css，即经过6.64 t1/2时即可达到坪水平的99%。

期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定：k0=CssVk

三、一房室静注多次给药

多剂量给药：按一定的剂量、一定的给药间隔经多次重复给药后才能使血药浓度保持在一定的有效浓度范围内，从而达到预期疗效。

临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血浓，按一级过程处置的药物连续多次给药后，血浓呈现有规律的波动。

随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态水平，此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。

稳态“坪”浓度：参见第六章

稳态水平分数fss，即药物达到稳态水平的某一分数，计算公式如下：fss==1-=> =1-fss =>  -nk=2.303lg(1-fss) 。当fss=90%时，=3.32t1/2，表示经3.32 t1/2可达到90%稳态水平；当fss=99%时，=6.64t1/2，表示经6.64 t1/2可达到99%稳态水平。上述的关系式表明：达到稳态某一百分比所需的时间和药物半衰期成正比，而与给药次数和给药间隔无关。

负荷剂量：凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称为负荷剂量。X0*=X0/(1-e-Kτ)，若 =t1/2，则负荷剂量=2X0，即如按半衰期给药，则需首剂量加倍。

积累系数R：经重复多次给药后，药物在体内有蓄积的现象，其累计程度定义为稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。

第五章 非线性药物动力学

线性药代动力学：目前临床使用的药物中，绝大多数药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性，表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。

非线性药代动力学：临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比关系。

非线性药动学特征：

高浓度时为零级过程；低浓度时为近似的一级过程；消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度c0有关； AUC与剂量不成比例。

鉴别方法：

①lgc-t图形观察法：药物静注后，作lgc-t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学。

②面积法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。

近年来非线性药物动力学的研究进展：

最近发现了一些非线性消除的药物，如抗胃酸药奥美拉唑；其他因素引起的药物非线性消除现象，如在作用机制上注意到药物本身以外的因素如赋形剂或者主要代谢产物对肝药酶的抑制作用而导致的非线性药动学现象；新技术在非线性药动学研究中的应用，如采用稳定同位素标记等；药物的非线性结合研究：除了吸收和代谢外，近年发现蛋白结合也可引起的非线性代谢。

如果某药物是非线性消除，如何设计一个试验予以证实？

第六章 非房室模型的统计矩方法

一、非房室模型统计矩方法的定义和内容。

非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论基础，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是反映速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。

二、非房室模型和房室模型的优缺点比较。

非房室模型优点：限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除，这一点易被实验证实；解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房室模型分析，不管指数项有多少，都可以比较各组参数，如AUC、MRT、Cl等。缺点：不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。

房室模型理论：将整个机体视为一个系统， 将药物转运速率相近的组织归类为一个房室，机体是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。

优点：能提供血药浓度时间曲线的细节及局部参数；缺点：经典的房室模型是依据药物在其中的转运速度的差异而划分的，所谓的房室并不代表任何的生理和解剖上的组织器官，因此房室模型具有相对性抽象性主观随意性等缺陷，只适合于描述在体内属于线性动力学特征的药物在使用房室模型时应注意其前提假设。

三、相关参数的计算

1. 各阶统计矩

AUC：零阶矩，血药浓度-时间曲线下面积，是反映吸收程度的量，和给药剂量成正比；AUC0-∞=∑(ci+Ci+1)(ti-ti-1)/2+ct*/k

MRT：一阶矩，反映药物分子在体内的平均停留时间，称为平均驻留时间；

MRT=AUMC/AUC      AUMC= + t*c*/k + c*/k2

对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从“对数正态分布”。理论上，正态分布的积累曲线，平均值在样本总体的50%处；对数正态分布的累计曲线的平均值则在63.2%处。静注后MRT就表示消除给药量63.2%所需要的时间，但是如果存在吸收项，MRT大于消除给药量63.2%所需要的时间。

MRT和半衰期的的关系：MRT为所有分子在体内停留的平均时间，全局参数；半衰期为药物消除一办所需的时间，为局部参数。一般情况下，t1/2<MRT对于二房室以上的模型，末端相的t1/2β的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT<二房室以上模型的末端相的t1/2β。目前有看法用MRT代替半衰期，不可行。因为MRT是总体的参数，末端相半衰期是局部参数，不能替换。

VRT：二阶矩，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小，是MRT的方差。为高阶矩，误差较大，结果难以肯定，应用价值很小。

2. 清除率

静脉给药：CL=Div/AUC；血管外给药：CL/F=D/AUC；静脉滴注：CL=k0/css

3.  稳态表观分布容积Vss

可在药物单剂量静注后通过CL与MRT的简单相乘进行计算，即静注给药：Vss=CL*MRT

4.  稳态“坪”浓度

当药物以某一剂量、以相等的时间间隔多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内血药浓度-时间曲线下的面积等于单剂量给药时药-时曲线下的总面积。稳态坪浓度=AUC/

第七章 药物制剂生物利用度即生物等效性评价

生物利用度：药物的活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度（以AUC表示）。

绝对生物利用度：F=(AUCext/AUCiv)×(Div/Dext)×100% 以静脉给药为标准，比较两种给药途径的吸收差异；

相对生物利用度：F=(AUCT/AUCR)×(DR/DT)×100%  以其他给药途径为标准，比较两种制剂的吸收差异。

生物等效性：指药学等效制剂或可替换药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异，无统计学意义。

一、药学等效、生物等效和临床等效之间的关系。

药学等效是指如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准（具有相同的溶出等效），则可以认为他们是药学等效的。生物等效是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。

药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异可能会导致药物溶出或吸收加快或减慢。生物等效用于替代临床实验，前提是药物经血液循环到达效应部位。随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时间增加，所得结论可靠性也递增。

生物等效和临床等效不一定相关：胃肠道粘膜保护剂枸橼酸铋钾的生物利用度并非为了疗效，而是为了控制铋吸收后的不良反应，此时，生物利用度等效只是意味着其不良反应等效，而非治疗等效；②对于局部作用的药物而言，其发挥疗效不需经过血液循环系统，其可具临床等效但不具生物等效性；③如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效；④含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。

二、人体生物等效性试验中对参比制剂和受试制剂的要求。

对参比制剂的要求：进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂作为参比制剂；进行相对生物利用度研究时，首先考虑选择国内已上市的相同剂型的市场主导制剂或背仿制的制剂作为标准参比制剂。只有在国外没有相应制剂时，才考虑用其他类型的制剂作为参比制剂。

对受试制剂的要求：体外释放度、稳定性和含量合格；安全性符合要求；必须有主管部门的批文；受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批制剂。

三、生物利用度及生物等效性试验设计。

1. 试验方法的比较

双交叉实验设计：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。

清洗期：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的7~9个清除半衰期。如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。

后遗效应：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。