优点：由于采用自身对照，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期延长；可能会有后遗效应

平行试验设计：优点：受试者顺应性相对较高；数据缺失处理方便；试验周期短；没有后遗效应。缺点：试验变异大。

2. 取样点的设计

一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相和平衡相各有2-3个点，消除相内有4-5个点，对于血药浓度-时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓释制剂、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样时间至少应为3-5个半衰期，或采样持续至峰浓度的1/10-1/20。

3.  给药方案和给药剂量：给药剂量一般与临床剂量一致；受试制剂最好和参比制剂等剂量。

四、生物等效性评价的统计学方法，如何判断两制剂生物等效。

常用的统计学方法有方差分析、双单侧t检验法、(1-2α)%置信区间法和Wilcoxon方法。

1. AUC0~ 的等效性评价

双单侧t检验：t1、t2>t1-α均成立；90%置信区间在规定的80%-125%之间。

2. cmax等效性评价

双单侧t检验：t1、t2>t1-α均成立；90%置信区间在规定的70%-143%之间。

3. tmax等效性评价：用Wilcoxon方法得到S>Sα。

第八章 临床药物动力学

一、何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？

定义：临床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体的讲是利用血药浓度监测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。这一工作有时也称为治疗药物监测（TDM）。

研究目的：某种药物的药动学参数是在正常人体或一般病人得到的，，但在临床上由于每个病人的生理、病理情况有所不同，对药物在体内的ADME会产生一定影响。所以有可能药品说明书上推荐的剂量对一部分人是适用的，但对一部分人来说，由于吸收或代谢等方面的原因，血药浓度达不到有效的浓度；而对于另一部分病人来说，由于药物在体内消除较慢，血药浓度超过中毒浓度而出现毒副反应。

二、哪些类型的药物需要进行血药浓度检测？

通常适用于治疗指数较窄的药物。某些药物的毒性较小，最小中毒浓度远高于有效浓度，在临床上应用时通常采用较大的剂量，不需考虑毒性问题。而对一些毒性较大的药物，且影响其吸收或消除的因素较多的情况下，则必须进行血药浓度监测和剂量调整。

三、影响血药浓度变化的因素有哪些？

药物：化学结构、理化性质、剂型因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特征；

患者：患者的种族、性别、年龄、身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况等。

四、试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力的变化。

吸收：胃液分泌机能下降，胃内pH上升，消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少趋势；全身血液循环速度的减慢，消化道的血流量随之下降。

分布：

人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势，药物血浆蛋白结合率下降，游离药物所占比例增大，药物向组织分布的程度也会随之增加，使药物的分布容积增大。这种作用对本身血浆蛋白结合率比较高的药物的影响会比较明显；

体内脂肪所占比例也会上升。对油-水分配系数较小的药物，分布容积会下降，而脂溶性药物的分布容积会有所增加；

年龄增加使大多数药物消除速度变慢，老年人的体重呈减少趋势，使单位体重的投药量增加，在加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降，所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。

代谢： P450酶的活性逐渐下降，使机体对药物的代谢能力降低，药物在体内的半衰期延长。年龄增加对不同种类的肝P450酶活性的影响有所不同；年龄增加可能会导致药物脱氢酶活性增加，结合酶活性降低。

排泄：年龄增加会引起肾血流量的减少，导致肾小球滤过率降低，从而使肾消除减慢，药物在机体的半衰期延长；肾小管对药物分泌能力下降；血浆蛋白结合率随年龄增加而下降，游离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加，从而产生排泄加快的影响。

五、儿童对药物代谢的特点有哪些？

六、肝、肾疾患对药物代谢分别会产生哪些影响？

肝功能不全：肝药酶活性会有所降低，使药物代谢速度变慢，这与肝脏受损的程度有很大关系；肝功能不全时血浆蛋白的浓度降低，会导致游离药物浓度的增加，此外肝病有时会引起胆管闭塞症，对药物的胆排泄会产生影响。

肾功能不全时：大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外，肾功不全使这类药物的半衰期延长。一些脂溶性药物在肝脏经I相代谢后水溶性增加，再通过肾脏排泄，由于某些代谢产物仍具有活性作用，肾功能不全时这样的代谢物就会在体内蓄积，并可能导致毒副作用。肾病病人的血浆蛋白浓度通常会有所降低，这对血浆蛋白结合率高的药物的体内过程会有较大影响，由于游离药物所占比例增加，会促进药物的代谢、排泄，并使药物在体内的分布容积增大。

七、新药临床药动学试验设计中应遵循的原则有哪些？

2.    群体药物动力学：是将药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论。群体药物动力学可以将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。

3.    群体药代动力学参数：在群体药物动力学的研究中，所算出的一些基本的药动学参数的平均值。

八、试述肾衰病人给药剂量调整的方法。

肌酐是肌肉在正常的能量代谢过程中所产生的一种代谢产物，它在体内的清除过程主要在肾脏进行，近曲小管和远曲小管基本不对它吸收和分泌，所以肌酐的清除率等于肾小球滤过率，其数值与药物的肾消除速率常数成正比。k=aCLcr+knr

肌酐清除率的计算：CLcr=    (ccr为肌酐的血清浓度)

1. 速率常数比较法：计算出病人消除速率k后，可与正常人相比得出要调整的剂量。

(X0)病人=(X0)正常

2.  Ritschel一点法

①病人给予一受试剂量X(试验)后，经时间t取血分别测定血药浓度c*和肌酐浓度ccr。

②根据病人的肌酐浓度求出肌酐清除率，再进一步计算出病人的消除速率常数k’。

③根据k’计算该试验剂量下的稳态最小血药浓度(试验)。

④根据希望的稳态最小血药浓度(希望)计算出要调整的剂量X(调)。X(调)=X(试验)

十、试述新药I期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。

应由有经验的临床药理研究人员和有经验的医师根据临床前研究结果进行设计和试验。

1.  受试者：以正常成年人进行试验，试验前和试验后进行体格检查，受试者最好男女相等；例数一般为10-30例。

2.  受试剂量的确定：从小剂量到大剂量进行。参考动物的试验剂量如ED50、LD50、慢毒剂量和药代动力学参数共同讨论预测剂量，然后以这个预测剂量的分数剂量（<1/10预测剂量）作为人体试验的初试剂量，试验前还必须确定试验的最大剂量，一般等于临床应用该类药物的最大剂量。根据药物的安全范围大小，根据需要，从起始剂量到最大剂量间分成几个剂量级别，若达到最大剂量仍未出现毒性反应即可终止试验。如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，也应终止。同一受试者只能接受一个剂量试验，不得参加剂量递增和累积试验。

3.  给药途径：按临床推荐的给药途径。根据新药的药物动力学、药效学性质和用药目的选择给药途径，无论选择何种给药途径，均须准备好抢救措施。

4.  取血时间：包括药物的吸收相、分布相、消除相等，可参考动物的药物动力学试验结果，也可根据预实验数据进行设计。

5.  血药浓度测定：血药浓度测定方法的建立和考核标准同生物利用度实验。

6.  数据处理：药物的消除动力学性质，即属于线性还是非线性动力学，一般以药物的消除特征及AUC与剂量的关系进行判断；模型判别，即判断药物体内过程属于何种房室模型；药物的消除途径，可通过尿药排泄量得出尿排泄分数和肾清除率、肝清除率；主要药物动力学参数，包括t1/2、cmax、tmax、Ka、K、V等。

第九章 药代动力学与药效动力学结合模型

药代-药效结合模型：是通过将传统的药动学和药效学模型有机结合而成，用于揭示药效学和药动学之间内在联系的模型。

一、药物在体内所产生作用的特点

大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点：

1.  一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应；

2.  一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；

3.  药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。

此外，所选择的效应指标还应具有可连续定量测定、对浓度相对敏感和可重复性等特点。

二、血药浓度-效应曲线的类型及含义

1.  血药浓度-效应的S形曲线

形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应药量的变化平行于血药浓度的变化。

2.  血药浓度-效应的逆时针滞后曲线

某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后与血药浓度的现象。

3.  血药浓度-效应的顺时针曲线

某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。

三、药效学模型的类型及表述方程，药效学参数的意义

1.  线性模型

如药物的效应与浓度之间呈直线关系，则可用线性模型来描述两者之间的关系，其表达式为E=Sc+E0  E为效应强度；S为直线斜率；E0为给药前的基础效应。该模型能预报给药前的基础效应，但不能预报药物最大效应。

2.  对数线性模型

是线性模型的另一种形式，其特征为药物效应强度与对数浓度或对数效应强度与对数浓度之间呈直线关系： E=Slgc+I 或者lgE=Slgc+I。其中I为无生理意义的一种经验的常数，该模型能够预报最大效应的20%-80%之间的药物效应强度，但不能预报药物的基础效应和最大效应。

3.  Emax模型：E= 该模型可预报最大效应。适用于药物效应随浓度呈抛物线递增的情形。


4.  Hill模型E=

式中s为影响曲线斜率的一种陡度参数，当s=1时，简化为Emax模型；当s小于1时，曲线较为平坦；当s大于1时，曲线变陡，且更趋向S形，同时最大效应增大。

四、PK-PD模型中效应室的含义

Sheiner在血药浓度与效应之间的关系时首次提出应在原PK模型中增设一个效应室，即把效应室看成一个独立的房室，而不是归属在哪一个房室中，效应室与中央室按一级过程相连。

五、药效学参数Keo的意义

为药物从效应室中的消除速率常数，单位为时间的倒数。用以反映药物从效应室中消除的速率。表示当Keo＞α时，无明显的滞后现象；当β﹤Keo＜α时，在消除相时药物从效应室中的消除与在血浆中的消除相平行；Keo﹤β 时，药物在效应室中的滞留时间长于其在血浆中的滞留时间。

六、PK-PD的角度分析药物效应的变化滞后于血药浓度变化可能的原因