1.  药物从中央室到效应室；2.  药物是间接作用的；3.  药物作用来源于活性代谢产物。


七、一房室静注的PK-PD模型及微分方程

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第十二章 新药临床前药物代谢动力学研究

一、临床前药动学研究的主要内容、目的和意义

内容：药物吸收的速度和程度；全身分布情况及药物的血浆蛋白结合率；药物在体内的主要代谢物及其结构、主要代谢途径；药物的主要排泄途径、速率和排泄量。

目的：阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的经时过程及其动力学特征，并提供新药在体内的一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性。

意义：为设计和优化临床研究给药方案提供重要依据，确保临床研究用药的安全性和合理性；为药效学和毒理学评价提供重要的线索，有助于了解药效或毒理的靶器官，阐明药效或毒性产生的物质基础，进而为新药的开发提供线索，对发展更为安全有效的新药及拟定解毒措施都有极其重要的指导意义。

二、临床前药物动力学研究实验设计的基本原则

1.  实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。

2.  实验动物：一般采用健康成年动物。

首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用动物一致；

尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样；

创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类，其主要目的是了解药物的体内过程有无明显的种属差异。其他类型的药物，可选用一种动物（首选非啮齿类动物，如犬）。

实验中应注意雌雄动物兼用，以了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异。

口服类药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。

3.  剂量选择

应至少设置3个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。如为非线性动力学要研究剂量的影响。

4.  给药方式和途径：应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应用和临床一致的剂型。    

5.  生物样品中药品分析方法的选择：

色谱法，包括HPLC、GC、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS等；免疫学方法：包括放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等；微生物学方法；放射性核素标记法。

三、生物样品测定中方法学确证包含的内容及要求。

生物样品是指来自于生物机体的全血、血浆、血清、粪便、尿液和其他组织的样品，其特点是生物样品中药物浓度低、干扰物质多、取样量少及个体差异大。因此必须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品分析方法，并对方法进行确证。

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四、临床前药动学研究内容和方法（删去？

1.  血药浓度-时间曲线

动物数的确定：一般每个时间点不少于5只动物数为限计算所需动物数。如采用多只动物合并样本应增加动物数，以减少个体差异对试验结果的影响。考虑到药动学可能存在明显的性别差异，一般受试动物采用雌雄各半，如发现药动学确实存在明显的性别差异，应增加动物数以便了解药物在雌雄动物体内的药动学的差异情况。

采样点的确定：一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相和平衡相各有2-3个点，消除相内有4-5个点，对于血药浓度-时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓释制剂、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样时间至少应为3-5个半衰期，或采样持续至峰浓度的1/20-1/10。

给药剂量和途径：至少应设三个剂量组，以便了解药物在体内的动力学过程是属于线性过程还是非线性过程，所用的剂量可以依据药效学和毒理学研究中所用的剂量来确定，其中一个剂量应相当于有效剂量。所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。如为口服给药，一般应在给药前应禁食12小时以上，以排除食物对药物吸收的影响。一般情况下只需要进行单剂量给药的药动学研究，但对于半衰期长（给药间期短于4个半衰期）、有明显的蓄积倾向且临床需长期给药的药物，应考虑进行多次给药的药动学研究，以便了解药物在体内的蓄积情况。

药动学参数的计算：对于静脉注射给药的药物，应提供消除半衰期t1/2、表观分布容积Vd、血药浓度-时间曲线下面积AUC、清除率CL等参数；对于血管外给药的药物而言，还应提供峰浓度Cmax、达峰时间Tmax、绝对生物利用度等参数。目前对于药动力学参数的估算一般主张采用非房室模型的方法来估算。

2.  药物的吸收

吸收速度可以通过血药浓度-时间曲线来反映，吸收速度快的药物往往达峰时间短，且峰浓度高。Cmax和Tmax是反映药物吸收速度的两个最直观的指标和参数。

吸收程度则可以通过AUC来反映，因此AUC是评价药物吸收程度的重要指标。对于血管外给药的药物，应尽可能提供其绝对生物利用度，即通过比较静注给药的AUC和血管外给药后的AUC来研究血管外给药的吸收程度，以便确定临床的最佳给药途径和剂型。

3.  药物的分布

组织分布试验一般选用大鼠或小鼠，选择一个有效剂量给药后，以药-时曲线为依据，分别于吸收分布相、平衡相和消除相选3个时间点（每个时间点，至少应有5个动物的数据）取样，测定药物在心、肝、肾、脾、肺、胃、肠道、生殖腺、脑等组织的浓度，以了解药物在体内的主要分布组织。

4.  血浆蛋白结合试验

药物与血浆蛋白的结合可受到许多因素的影响而发生变化：

药物与血浆蛋白的结合具有饱和性，当药物的浓度大于血浆蛋白的结合能力时，会导致血浆中游离型药物的浓度急剧增加，进而引起毒性反应；

药物与血浆蛋白的结合有置换现象，即当两个高蛋白结合率的药物合用时就会出现相互置换，其结果是一种药物被另一种药物所游离出来，导致血浆中的游离型药物的浓度大幅增加；

某些病理状态下，如肝硬化、慢性肾炎等可以导致血浆蛋白含量降低，使药物的血浆蛋白结合率降低，游离药物浓度增加。

目前常用的血浆蛋白结合试验的方法有平衡透析法、超过滤法、分配平衡法等。

研究药物的血浆蛋白结合率，至少应进行三个浓度（应包括有效浓度在内）下的血浆蛋白结合率试验，以了解其血浆蛋白结合率及其是否有剂量依赖性。对于结合率大于90%的药物应考虑研究影响结合的各种因素，包括配伍用药物对蛋白结合率的影响。

三、临床前药动学研究实验设计的注意点

从药动学角度分析药物的体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大毒性的可能原因。

1..  吸收环节：药物不易通过肠黏膜被吸收，导致生物利用度太低；吸收速度太慢，无法到达有效血浓度；

2.  分布环节：药物不易通过生物膜而进入靶器官发挥疗效；

3.  代谢环节：药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短；药物在体内形成的毒性代谢物。