ii. 调节基因突变引起酶蛋白合成异常
b) 酶分子异常引起的代谢缺陷
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i. 酶缺陷造成代谢底物缺乏 如：色氨酸加氧酶缺乏症
ii. 酶缺陷导致代谢底（产）物的堆积
1. 堆积产物对机体的直接危害 如：半乳糖血症
2. 堆积底（产）物激发代谢旁路开放。 如：PKU
iii. 酶缺陷导致代谢终产物的缺乏 如：白化病
iv. 酶缺陷导致反馈调节失常 如：21-羟化酶的缺陷导致先天性肾上腺皮质增生症（男婴出生时即为假性性早熟，女婴生殖器异常后来逐渐男性化）
2) 分子病非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的疾病，统称为分子病（molecular disease）。如：运输蛋白、免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白发生异常。
第四章 单基因疾病的遗传Monogenic Inheritance
1、定义：疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。
①常染色体遗传
常染色体显性遗传常染色体隐性遗传
②X 伴性遗传
X 连锁显性遗传
X 连锁隐性遗传
③Y 连锁遗传
2、系谱 （pedigree）
从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状） 的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。
先证者（proband）
是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。
3、各类单基因遗传病的特点：
1) 常染色体完全显性遗传的特征
a) 由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等
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b) 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有 1/2 的可能性也为患者；
c) 系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；
d) 双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。
例如：家族性高胆固醇血症、急性间歇性卟啉症、成骨不全、神经纤维瘤、多发性家族性结肠息肉、Α珠蛋白生成障 碍性贫血、肌强直性营养不良、蜘蛛样指综合症、短指
2) 常染色体隐性遗传的特征
a) 由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；
b) 系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；
c) 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占 1/4，患儿的正常同胞中有 2/3 的可能性为携带者；
d) 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具 有某种共同的基因。
例如：镰状细胞贫血、婴儿黑朦性白痴（糖原储积症）（智力 肌无力）、β-地中海贫血、同型胱氨酸尿症、苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、Friedreich 家族性共济失调、半乳糖血症、肝豆状核变性（铜离子通道）、粘多糖累积症 I 型
3) X 连锁显性遗传特点：
a) 人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；
b) 患者的双亲中必有一名是该病患者；
c) 男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常
d) 女性患者（杂合子）的子女中各有 50％的可能性是该病的患者；
e) 系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。
例如：口面指综合征、色素失调、I 型高氨血症、I 型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)、Alport 综合征色素失调症、抗维生素 D 佝偻病
4) X 连锁隐性遗传病的遗传特点：
a) 人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；
b) 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有 1/2 的可能性为携带者；
c) 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；
d) 如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。
例如：色盲、鱼鳞癣、Lesch-Nyhan 综合征、眼白化病、Hunter 综合征、无丙种球蛋白血症、Fabry 病(糖鞘脂贮积症)、
Wiskott-Aldrich 综合征、G-6-PD 缺乏症、肾性尿崩症、慢性肉芽肿病、血友病 A
5) Y 连锁遗传病的遗传特点：具有 Y 连锁基因者均为男性，这些基因将随 Y 染色体进行传递，父转子、子传孙， 因此称为全男性遗传。外耳道多毛
4、影响单基因遗传病分析的因素
1) 不完全显性遗传 incomplete dominace 如：PTC 味盲
2) 共显性（codominance）无显隐之分如：ABO 血型
3) 延迟显性 delayed dominance 杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。如：Huntington 舞蹈病
4) 不规则显性遗传 irregular dominace 杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。不表现出显性性状的个体称顿挫型。外显率是一定环境条件下，群体中某一基因型（在杂 合状态下）个体表现出相应表型的百分比。分为不完全外显和完全外显如：多指
5) 表现度 expressivity 表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有相同基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景和环境因素的不同，所表现的程度可有显著的并异。外显率与表现度的区别在于一个质与量的区别。外显率是在讨论是否有，表现度是在讨论已经有了那么表现到了一个什么程度。
6) 基因多效性 genetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。如：半乳糖血症表现出智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障；GPTU 肝豆状核变性表现出肝损伤/神经异常。
7) 遗传异质性 genetic heterogeneity 一种遗传性状可以由多个不同的基因控制/遗传改变引起。包括：基因座异质性和等位基因异质性。例如对于智能低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症、肌营养不良（最为极端的是闭眼肌麻痹不能闭眼，患者最后死于呼吸肌麻痹等）
8) 同一基因可产生不同突变：同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。如：β珠蛋白基因突变导致地中海贫
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血其中分为：127 谷氨酰胺→脯氨酸，β+-Houston-地中海贫血 AD 和 26 谷氨酸→赖氨酸，β+-E-地中海贫血, AR
9) 遗传早现 anticipation 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。如：脊髓小脑性共济失调 1 型 6p CAG
10) 遗传印迹 genetic imprinting 越来越多的研究显示一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。 例如：Huntington 舞蹈病 母亲传递不呈早发现象而父亲传递则呈早发现象
11) 从性遗传 sex-conditioned inheritance 位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。如：秃顶
12) 限性遗传 sex-limited inheritance 常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。
13) X 染色体失活 X-chromosome inactivation 即 Lyon 假说，女性两条 X 染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条 X 染色体存在嵌合现象。
14) 拟表型 phenocopy 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。例如：先天性聋哑/药物致聋哑
第五章 多基因疾病的遗传 Polygenic Inheritance
1、定义：一些性状（数量性状）与疾病不是由一对基因所控制的而是由多对基因所控制的，性状的遗传不遵守孟德尔遗传规律，受环境影响大。称为：数量性状或是多基因性状。遗传方式为多基因遗传（polygenic inheritance）或是多因子遗传（multifactorial inheritance， MF）
2、单基因遗传 群体患病率低 万分之一多基因遗传 群体患病率高 0.1%-1%
3、微效基因（minor gene）人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。
累加效应 additive effect 累加基因共显
多基因遗传病 性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状也称为复杂性状或复杂疾病（complex disease）。
主基因 各微效基因所发挥的作用可能并不相同，存在起主要作用的主基因。 质量性状（qualitative character） 基因型表型关系直接，变异群体分布不连续。
数量性状（quantitative character）性状连续变异，相邻个体间差异很小。呈正态分布。单峰原因：多对微效基因； 基因随机组合。
易患性（liability）在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素（与易感性的区别）共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性。
易感性（susceptibility）易感性特指由遗传因素决定的患病风险，仅 代表个体所含有的遗传因素；但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。
发病阈值 （threshold）当一个个体易患性（内含环境因素）高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值。 与线粒体中遗传发病阈值的区别。
遗传度（heritability）多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大 小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。
4、常见多基因遗传病：近视、高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘
5、影响多基因遗传病再发风险估计的因素
1) 患病率与亲属级别有关
2) 患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关
3) 患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关
4) 多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险 与性别有关。比如：群体患病率较低即阈值较高的那种性别罹患，则患者亲属的发病风险较高。
6、计算一级亲属患病率的方法：
无脑畸形和脊柱裂的患病率为 0.38％，在图中横轴上查出 0.38 之点，作一垂直线与纵轴平，已知此病的遗传度为 60％，从图中找出遗传度 60％的斜线，把它和 0.38 的垂直线相交点作一横线在纵轴上的一点近于 4，即表明该病的一级亲属患病率接近 4％。
第七章 线粒体疾病的遗传 Inheritance of Mitochondrail diseases
