1、线粒体基因组 线粒体内含有 DNA 分子，被称为人类第 25 号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。
2、线粒体基因组特点：
1)    线粒体基因组全长 16569bp；
2)    不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在 CsCl 中密度的不同分为重链和轻链；
3)    重链（H 链）富含鸟嘌呤，轻链（L 链）富含胞嘧啶。
3、线粒体基因组构成
1)    mtDNA 分为编码区与非编码区：编码区各基因之间排列极为紧凑，除与 mt DNA 复制及转录有关的一小段区域外，无内含子序列。部分区域出现重叠，缺少终止密码子，仅以 U 或 UA 结尾。一共 37 个基因 2 个mtrRNA，22 个 mttRNA，13 个与氧化磷酸化相关的蛋白。（OXPHOS）
2)    非编码区：（D loop），1122bp，H 链复制起始点，H 链和 L 链转录启动子，和 4 个保守序列;    L 链复制起始区。
4、半自主性体现在：
1)    mtDNA 仅编码 13 种，其他绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核 DNA
（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；
2)    mtDNA 基因的表达受 nDNA 的制约，线粒体氧化磷酸化系统的组装和维护需要 nDNA 和 mtDNA 的协调， 二者共同作用参与机体代谢调节。
5、线粒体 DNA 的复制是 D 环复制也是半保留复制。
6、转录特点: 两条链均有编码功能
1)    两条链从 D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L 链按顺时针方向转录，H 链按逆时针方向转录
2)    mtDNA 的基因之间无终止子
3)    tRNA 基因通常位于 mRNA 基因和 rRNA 基因之间
4)    mtDNA 的遗传密码与 nDNA 不完全相同
5)    线粒体中的 tRNA 兼用性较强
7、线粒体疾病的机制：线粒体疾病是由于各种原因使 mt DNA 或 / 和 nDNA 发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，
ATP 合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。
8、突变率高的原因：
1)    mtDNA 中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域
2)    mtDNA 是裸露的分子，不与组蛋白结合
3)    mtDNA 位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤
4)    mtDNA 复制频率较高，复制时不对称
5)    缺乏有效的 DNA 损伤修复能力
9、线粒体基因的突变类型
1)    点突变
2)    大片段重组：大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体 OXPHOS 功能下降，产生的 ATP 减少，从而影响组织器官的功能
3)    mtDNA 数量减少：AD 或 AR 遗传，与 nDNA 有关
10、mtDNA 的修复：切除修复与转移修复
11、mt 遗传特点：（重点）
1)    母系遗传：双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传
（maternal inheritance），即母亲将 mtDNA 传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其 mtDNA 传递给下一
 
代。
2)    异质性：如果同一组织或细胞中的 mtDNA 分子都是一致的，称为同质性（homoplasmy）。一些个体同时存在两种或两种以上类型的 mtDNA，这是由于 mtDNA 发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型 mtDNA 和突变型 mtDNA，称为异质性（heteroplasmy）。野生型 mtDNA 对突变型 mtDNA 有保护和补偿作用，因此， mtDNA 突变时并不立即产生严重后果。分为序列异质性和长度异质性
3)    阈值效应 ：mtDNA 突变可以影响线粒体 OXPHOS 的功能，引起 ATP 合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。 线粒体的异质性水平 + 最低能量引起特定组织器官功能障碍的突变线粒体的最少数量称为阈值。
4)    不均等的有丝分裂分离：细胞分裂时，突变型和野生型 mtDNA 发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型 mtDNA 分子，称复制分离。
12、mt 疾病：线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，对应线粒体脑病/线粒体肌病以及线粒体脑肌病。例如：Kearns-Sayre 综合征(眼肌病)、Pearson-骨髓/胰腺综合征、线粒体心肌病、帕金森病、Alzheimer 病、非胰岛素依赖型糖尿病
13、Leber 遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）是第一个被发现的母系遗传病临床症状
主要症状为视神经退行性变，故又称 Leber 视神经萎缩。患者多在 18～20 岁发病，男性较多见，个体细胞中突变 mtDNA 超过 96％时发病，少于 80％时男性病人症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。
遗传学
诱发 LHON 的 mtDNA 突变均为点突变。
如：G11778A、G14459A、G3460A、T14484C、G15257A
14、Kearns-Sayre 综合征 KSS、慢性进行性眼外肌瘫痪 CPEO 属于线粒体脑肌病临床症状
患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为 CPEO，发展成为后一症状时，即称为 KSS。
KSS 和 CPEO 主要是由于 mtDNA 的缺失引起的，缺失类型多样，一般缺失长度为 0.5～8kb，最常见的类型是 5.0kb
缺失；
缺失部位多发生在重链和轻链两个复制起始点之间，可抑制线粒体翻译，酶活性下降。
由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合成缺陷，影响四种呼吸链复合体；   偶见 8334 位点（tRNALeu）和 3242 位点（tRNALeu）点突变可引起 CPEO。
第八章 人类染色体 human chromosome
1、染色体（chromosome） 是遗传物质(基因)的载体。它由 DNA 和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。
2、染色质和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。    3、Lyon 假说 ：
1)    失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊胚期）；
2)    X 染色体的失活是随机的；
3)    失活是完全的；
4)    失活是永久的和克隆式繁殖的。
5)    局部失活:失活中心在 Xq13，其大部分基因是失活的，但并非全部失活 。
6)    非随机失活：X 染色体结构异常、X 与常染色体平衡易位
4、染色体组（chromosome set)    一个正常生殖细胞（配子）中所含的全套染色体称为一个染色体组 基因组（genome） 一个染色体组所含的全部基因
5、人类染色体可分为：中着丝粒染色体（metacentric chromosome） 亚中着丝粒染色体（submetacentric chromosome） 近端着丝粒染色体（acrocentric chromosome）可以分为 ABCDEFG 七个组群
6、染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带
（Banding）。
 
7、核型分析里的常用符号
8、染色体畸变（chromosome aberration）是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。包括：数目畸变和结构畸变（deficiencies, duplications, translocations, inversions, etc）。
9、致畸因素：
1)    抗肿瘤药物、保胎及预防妊娠反应的药物、抗痉挛药物、
2)    工业毒物，如苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等都可以导致染色体畸变。（甲醛、镉）
3)    食品添加剂
4)    农药
5)    电离辐射、电磁辐、
6)    生物类毒素如：杂色曲霉素、黄曲霉素、棒曲霉素等；病毒如：风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病   毒等
7)    母亲年龄
10、整倍体改变的机制
1)    双雄受精
2)    双雌受精
3)    核内复制：在一次细胞分裂时，DNA 不是复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次。这样形成的两个子细胞都是四倍体。
4)    核内有丝分裂：在正常的细胞分裂时，染色体正常复制了一次。但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也无纺锤体的形成，因此，细胞分裂未能进入后期和末期，没有细胞质的分裂，结果细胞内含有四个染色体组，    形成四倍体。
11、非整倍体的改变：
亚二倍体（hypodiploid） 体细胞中染色体数目少了一条或数条超二倍体（hyperdiploid） 体细胞中染色体数目多了一条或数条
嵌合体（mosaic)：一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系。(肿瘤细胞）
12、非整倍体改变的机制
1)    染色体不分离（non-disjunction）
a)    受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 （超二倍体、嵌合体）
b)    减数分裂时发生染色体不分离（ 超二倍体、二倍体、亚二倍体）
2)    染色体丢失（chromosome lose）（亚二倍体、嵌合体）
第十章 单基因病Single Gene Disorder
1、分子病（molecular disease) 分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
1)    血红蛋白病(Hemoglobin , Hb Disease)
a)    血红蛋白病    ——珠蛋白结构异常 例如：点突变
i.    错义突变：（镰状细胞贫血，β链 N 端 6Glu→Val）
ii.    无义突变：（Hb Mckees Rorks 变异型，β链 145UAU→UAA，C 端少了 2 个氨基酸）
iii.    终止密码子突变：（Hb seal Rock 变异型，α链 UAA→GAA，多 31 个氨基酸）
iv.    移码突变：碱基缺失或插入（Hb Tak    β链第 147 位终止密码子 UAA 前插入 2 个碱基 AC）
v.    密码子缺失和插入： 组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常
vi.    融合突变：Hb Lepore 变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链 N 端和β链的 C 端部分融合→δβ链
主要的遗传效益：1、血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。
2、血红蛋白带氧能力降低。
例如：镰状细胞贫血症（sickle cell anemia, HbS）    AR
临床表现
镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、
 
腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血    性贫血
b)    珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）—— 珠蛋白合成速率改变
i.    α珠蛋白生成障碍性贫血(αthalassemia) 遗传学    常染色体不完全显性
一条 16 号染色体上缺失一个α基因——α+地贫；缺失两个α基因——α0 地贫