乏。
临床表现：全身白化；视网膜、无色素，畏光。
c)    尿黑酸尿症(alkaptonuria)
遗传学：本病呈常染色体隐性遗传， 疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。临床表现
病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并    发心脏病。
3)    核酸代谢障碍
a)    次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症（Lesch-Nyhan sydrome）
遗传学    本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于
Xp26-p27.2。
发病机制
HGPRT 是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。
临床表现
患者一般为男性，出生 3-4 个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约
1 岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约 2-3 岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商
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低于 65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。
诊断：红细胞、皮肤成纤维细胞测定 HGPRT 酶活性、测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段、利用羊水细胞检查可行产前诊断
治疗：现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂—别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止   尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。饮食尽量无嘌呤摄入。
b)    着色性干皮病（xeroderma pigmentosum XP） 遗传学
着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（XPA-XPG）
7 型，目前已克隆出 XPA、XPB、XPC、XPD 的基因，其中 XPA 定位于 9q34.1， XPB 定位于 2q21。发病机制    核酸内切酶缺乏→不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。临床表现
患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能   落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。
4)    抗胰蛋白酶缺乏症 （α1-antitrypsin ） 遗传学
α1 抗胰蛋白酶为糖蛋白，基因定位于 14q32.1 ，本病遗传方式为 AR。发病机制
α1 抗胰蛋白酶存在于血浆中，尿液、支气管分泌物等，可抑制血清中多种蛋白酶活性。α1-抗胰蛋白酶缺乏症特征是血清中α1-AT 水平下降。
第十一章 多基因遗传病 Polygenetic disorders
1、定义：一些常见病或多发畸形，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于 1/2 或 1/4，发病还受到环境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。
2、相关疾病
1)    精神分裂症（schizophrenia , SP） 临床特征
    联想障碍
    情感淡漠、情感不协调
    意志活动减退、缺乏
    幻觉、妄想和紧张
    缺乏自知力遗传：
SP 与遗传有关的依据：
    患者子女患病机率为 35%一 68%，正常人群仅为 0.86％一 1％。
    遗传度：70%-80%
    同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高 4-6 倍易感基因
    DRD 基因
    5-HTRA2
    HLA（6p21.31）
    某些 SP 患者存在自身免疫现象，推测 HLA 可能参与精神分裂症的发病过程；
    研究证实 HLA－A1、A2、A9、B5、CW4、DR8 精神分裂症呈正相关；
    HLA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关。
    KCNN3（书上看看吧）
2)    糖尿病（diabetes mellitus） 临床表现
    胰岛素依赖型糖尿病（IDIM）
也称为 I 型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，

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必需使用胰岛素控制病情；
    非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM）
常发生于中年以后，称为 II 型糖尿病，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。与遗传有关的依据：
    家族史：25-50%
    近亲结婚
    遗传度：75%
    同卵双生：45-96% ，异卵双生：3% 候选基因
核基因
    胰岛素基因
定位于 11p15，3 个外显子、2 个内含子组成，目前发现 5 个位点的突变与糖尿病发生有关。
    胰岛素受体基因
定位于 19p13，22 个外显子和 21 个内含子，突变后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合
    葡萄糖激酶（GCK）基因
定位于 7p，10 个外显子，多发生错义突变，GCK 结构改变，酶活性降低。GCK 的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病
    HLA 多态性
各种 HLA 等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。
线粒体基因
    mtDNA 中 tRNA 基因 3243 位点 A→G 突变与 NIDDM 相关。
3)    支气管哮喘（bronchial asthma)
临床特征    临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿。
    外源性哮喘    刺激因素为抗原性的
    内源性哮喘    刺激因素非抗原性因素遗传因素 IgE 调节基因
第十六章 遗传与肿瘤发生 Cancer Genetics
1、肿瘤的遗传：
1)    单基因遗传的肿瘤
视网膜母细胞瘤家系 （A：AD 遗传家系；B：散发性病例家系）
2)    多基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作    用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。
3)    染色体畸变与肿瘤    大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。   干系（stemline）
在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系，干系的染色体数目称为众数（model number）
旁系（sideline）
如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（marker chromosome）。例如：慢性粒细胞性白血病（CML）中的费城染色体（Philadelphia chromosome）
4)    某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性 例如：共济失调性毛细血管扩张症、Bloom 综合征（多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症（如白血病、林巴    瘤））、着色性干皮病、Fanconi 贫血症、Werner Syndrome
2、癌基因（oncogene）能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。他们原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。可分为：病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）、原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）、细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）或是按功能分类：生长因子受体、信号传递蛋白类细胞癌基因、生长因子，刺激细胞增生、核内转录因子类细胞癌基因
 
3、原癌基因的突变与肿瘤发生
1)    点突变：原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。例如：膀胱癌细    胞系的 ras 癌基因第 12 位密码子 GGC 突变为 GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。
2)    染色体易位：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的    功能。例如：Ph 染色体
3)    基因扩增：如在 40％的神经母细胞瘤细胞中，N-myc 原癌基因被扩增了 200 倍以上。这种基因扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。
4)    病毒诱导与启动子插入：原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子, 如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列
（long terminal repeat sequence，LTR），也可被激活。
4、肿瘤抑制基因（recessive oncogene）肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。
1)    RB1 基因
2)    p53、BBCAJ 等是其他一些常见的肿瘤抑制基因
例如：视网膜母细胞瘤的 RB1。基因视网膜母细胞瘤是婴儿视网膜发生的恶性肿瘤，发病率约l/20000 个活婴，大约
40％的视网膜母细胞瘤是遗传性的，子代通过生殖细胞遗传一个突变的 RB1 基因。
5、二次突变假说（two-hit hypothesis）
二次突变假说认为遗传性视网膜母细胞瘤家族连续传递时，已经携带了一个生殖细胞系的突变，此时若在体细胞
（如视网膜细胞）内再发生一次体细胞突变，即产生肿瘤，这种事件较易发生，所以发病年龄较早；而散发性的视网    膜母细胞瘤是由于一个细胞内的两次体细胞突变而产生的，发生率较低或不易发生，所以发病年龄一般较晚。
6、基因杂合性丢失与肿瘤发生 杂合性丢失在 Wilms 瘤等许多肿瘤中均有发现，包括遗传性和散发性肿瘤。