Hb Bart’s 胎儿水肿综合症（α0/α0）
    血红蛋白 H 病（α0/α+）
    标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA   或    α+/α+    ）
    静止型α地中海贫血（α+/αA ）
ii.        β珠蛋白生成障碍性贫血(β-thalassemia) 遗传学    AR
完全不能合成β 链—— β0 地贫；能部分合成β 链——β+    地贫（约为正常的 5% ~ 30%）
    重型β 地中海贫血（β0 /  β0    及    β0 /  β+    ）患者不能合成β链，α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应。组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，   刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”
    中间型β 地中海贫血（β+/  β+及   β+ /  δβ+        ）：一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为β+（高 F）／β+（高 F）或β+／δβ+。病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。
    轻型β 地中海贫血（β0 /  βA 及   β+ /  βA        ）：发生于β0 或β+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状。
2)    血浆蛋白病(Plasma Protein Disease) 血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病
a)    血友病 A（hemophilia , 甲型血友病或第Ⅷ因子缺乏症） 遗传学与发病机制
    XR
    FⅧ缺乏所致凝血缺陷
    FⅧAHG（抗血友病球蛋白，FⅧ凝血成分）
    FⅧAg（Ⅷ因子相关抗原）
    ⅧvWF（von Willebrand 因子) 临床表现：
    重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血
    中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显
    轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少
基因诊断：DNA 印记杂交技术、PCR-RFLP 技术、变性梯度凝胶电泳（DGGE）法、RNA 酶裂解法、
PCR-SSCP（单链构象多态性）法
b)    血友病 B（ Hemophilia B ） 发病机制
凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致（FⅨ基因定位于 Xq27，全长 35kb，由 8 个外显子和 7 个内含子组成，成熟的 FⅨ由 415 个氨基酸构成。）
临床表现
大片段基因缺失→ 血浆中 FⅨ抗原水平甚低或完全没有→ 严重的血友病 B
点突变：无义突变→ 重型血友病 B    错义突变→ 不同程度的血友病基因诊断：RFLPs 连锁分析法、Southern 印迹杂交分析    大片段缺失
c)    血友病 C（ Hemophilia C）
d)    Von Willebrand Disease（血管性假血友病, AD 或 AR） vWF 因子缺乏所致，
3)    结构蛋白缺陷病
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a)    胶原旦白病(inherited disorders of collagen ) 例如：成骨不全 (Osteogenesis Imperfecta) 遗传学
    常染色体显性遗传
    Ⅰ型胶原异常所致
    具有遗传异质性Ehlers-Danlos 综合症遗传学
    遗传异质性
    AD 或 AR
临床：指关节可以过度弯曲伸展。皮肤松弛、皮肤脆薄易于损伤伤后愈合差，疤痕菲薄
b)    肌营养不良症(muscular dystrophy)
例如：Duchenne 型肌营养不良症 （DMD，XR） 遗传学
DMD 基因定位于 Xp21.2，全长约 2300kb，含 70 个外显子，编码 400kd 的多肽链-dystrophin；
5´端或中央区缺失突变 →dystrophin 无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。
Becker 型肌营养不良症    （BMD）
4)    受体病 (Receptor Disease)
例如：家族性高胆固醇血症 (familiar hypercholesterolemia)
遗传学
本病为常染色体显性遗传，LDL 受体基因定位于 19p13.1-p13.2。LDL 基因突变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。
发病机制
    无受体合成
    合成后转运到细胞表面的过程缺陷
    受体与 LDL 的结合缺陷
    内运过程缺陷
    在被凹聚集过程缺陷
临床：脂肪沉积于关节、眼睑等处。
5)    膜转运蛋白病
例如：囊性纤维样变 (cystic fibrosis , CF )（Cl-通道蛋白，CFTR） 发病机制和临床表现：
全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 → →积滞在导管和腺泡中→ →阻塞和感染累及呼吸道、消化道、汗腺、男性患者伴先天性双侧输精管缺如
胱氨酸尿症 ( cystinuria)
遗传学
 

发病机制临床表现
 
Ⅰ型为常染色体隐性遗传；Ⅱ型和Ⅲ型均为常染色体不完全隐性遗传。
膜转运蛋白缺陷 → →肾小管对氨基酸重吸收障碍 → →尿液中氨基酸含量升高→ →尿路结石尿路结石引起尿路感染和绞痛等症状
 
先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症（congenital glucose-galactose malasorption）
遗传学 AR
发病机制
小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者肠道内渗透   压改变而使肠液增加，患者出现水样腹泻。
临床表现    婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状。
2、先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）
基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰
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好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病
（hereditary enzymopathy）
3、先天性代谢缺陷的共同规律：
1)    酶缺陷与酶活性
2)    底物堆积和产物缺乏
3)    底物分子的大小与性质
4)    临床表型与酶缺陷
4、各论：
1)    糖代谢障碍
a)        半乳糖血症（galactosemia） 遗传学
半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于 9p13，发病率约为1/50000 。
发病机制
半乳糖和 1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。
临床表现
主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力   发育不全等。
诊断
实验室检查测定酶活性
血和尿中半乳糖浓度
红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量预防及治疗
确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。
新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。
b)    蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症） 遗传学
X 连锁不完全显性，基因定位于 Xq28，G6PD 缺陷。分布具有世界性，我国主要分布在长江以南， 尤其是广东。
发病机制
G6PD 缺陷，导致 GSH 生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白β链 93 位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成 Heinz 小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。
蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。临床表现：
常见于 10 岁以下小儿，1—5 岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后 1—2 天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，    若不及时抢救治疗，发病后 1—2 天内就会死亡。
c)    糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD） 遗传学
糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根   据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型，多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。
i.    Ⅰ型糖原贮积症： 发病机制
葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。  临床表现
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患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。
ii.    Ⅱ型糖原贮积症： 发病机制
基因定位于 17q25.2，溶酶体内α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积, 病变累及全身肌肉。
临床表现
一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭
d)    粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS） 发病机制
粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。
临床：
患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除
2)    氨基酸代谢障碍
a)    苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU） 遗传学
一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于 12q24.1。发病机制
PKU 患者 PAH 基因突变使患者肝脏内 PAH 缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。
临床表现
临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样   臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。
诊断：临床表现、新生儿筛查、尿三氯化铁试验、血氨基酸分析、酶学分析、DNA 分析
治疗：目前临床上常在婴儿出生后立即进行 PKU 的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。
b)    白化病（albinism） 遗传学
酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为 AR；致病基因定位于 11q14-q21。发病机制
患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺