第六章    实验流行病学研究
第一节    概述
实验流行病学研究将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组   人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病(死亡)情况或健康状况有无差别及   差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法
实验流行病学研究的基本原则——对照的原则、随机的原则、盲法的原则、重复的原则  实验流行病学研究的基本特征——前瞻、干预、随机、对照
实验流行病学研究的分类
 
按研究现场分类——现场试验(个体试验、社区试验)、临床试验 按所具备设计的基本特征——真实验、类实验
第二节 现场试验研究
现场试验研究:以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群结局，对比分析两组间效应上的差别，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法原理: 社区随机对照试验是一种前瞻性的实验流行病学的研究方法，研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群，选择具有可比性的社区，以社区为单位随机分为实验组和对照组，   给实验组施加一种或多种干预措施后，随访追踪一段时间后，得到两组人群的结局资料，比较两组人群效应上的差异，从而判断或评价干预措施的效果
研究设计基本原则与步骤
（一）明确研究目的
（二）研究对象的选择——包括实验组和对照组
★★主要原则
◆对干预措施有效的人群
◆预期发病率较高的人群
◆干预对其无害的人群
◆能将实验坚持到底的人群
◆依从性(compliance)好的人群
（三）确定研究现场
（四）样本大小的确定
影响样本量大小的主要因素
◎干预措施实施前、后研究人群中研究事件（疾病或死亡）的发生率
◎第 I 型（α）错误出现的概率
◎第 II 型（β）错误出现的概率
◎单侧检验或双侧检验
◎研究对象分组数量
（五）随机化分组——简单随机分组、分层随机分组、整群随机分组
（六）设立对照
设立对照的形式——◇安慰剂对照◇自身对照◇交叉对照
★★ 霍 桑 效 应 Hawthorne                     effect: 人 们 因 为 成 了 研 究 中 特 别 感 兴 趣 和 受 关 注 的 目标而改变了其行为的一种趋向,与他们接受的干预措施的特异性作用无关
（七）盲法的应用——单盲(single blind)、双盲(double blind)、三盲(triple blind)双盲： 研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安                                                    排和控制全部试验。其优点是可以避免研究对象和研究者的主观因素带
来的偏倚，缺点是方法复杂，较难实行，一旦出现意外，较难及时处理
资料的收集与分析
（一）偏倚的防止——●排除 ●退出(□不合格□不依从□失访)
（二）实验效果的主要评价指标评价治疗措施效果的主要指标
 

第三节    临床随机对照试验
临床随机对照试验(RCT)是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施给                     予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施效果的一种前瞻性研究
原理:—— 选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段  时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果
基本特征——特殊的前瞻性研究、干预、有正确的实验设计、必须知情同意，不能强迫病人   设计基本原则——○对照○随机化分组○盲法试验○常使用标准疗法对照
主要用途——◇治疗研究◇诊断研究◇筛检研究◇预后研究◇病因研究
应该注意的问题——    ◇临床依从性□患者执行医嘱的程度◇临床不一致性
◇    安慰剂效应 placebo effect◇向均数回归 regression to the mean
安慰剂效应:placebo effect    指在对照组应用安慰剂的临床试验中，给安慰剂的病人也表
现出不应该有的效果，如病情好转
向均数回归regressiontothemean有些测试指标，如血压或其他生理指标，在初试时有                                                                            些患者可以在常水平，然而在没有干预的情况下，再次测试又回复到正常水平的现象
第八章    研究的真实性与因果推断
第一节    研究结果的变异性
变异性来源——生物学（真实）变异和测量变异、随机变异和系统变异
变异性水平    变异的来源
个体    个体生物学变异、测量误差
群体    个体间遗传学变异、环境变异、测量误差
样本(研究)    抽样方式、样本大小、测量误差
样本水平的变异性——描述性结果的变异性、分析性结果的变异性
第二节 研究的真实性与可靠性
    真实性,准确性,效度… validity    测量结果与真实情况符合的程度
——内部真实性、外部真实性
    可靠性,可重复性, 精密度,信度…
——在相同条件下重复测量同一个体/标本获得相同结果的稳定程度  内部真实性    vs    外部真实性
    内部真实性: 从当前研究对象得到的结果能否准确地反映目标/源人群的真实情况
 
    外部真实性/外推性: 从当前研究对象得到的结果能否适用于目标人群以外的人群
    内部真实性是外部真实性的先决条件
关注可靠性的意义:——    测量误差越大，意味着观测值的变异越大
观测值变异越大，对统计学精确度/功效的影响越大
描述性研究：可信区间更宽/分析性研究/RCTs：检出暴露(治疗)差异的功效降低
第三节    研究的偏倚
偏倚:研究误差中的系统误差部分选择偏倚    selection bias
◎描述性研究    □表现：样本对总体的代表性    □措施：随机抽样
◎分析性研究    □表现：增大减少暴露与疾病、处理与效应的关联，导致估计的偏倚
□措施：严密掌握选取对象的各个环节，注意对象的代表性 信息偏倚    information bias    错误分类偏倚（有/无差异性错误分类）
混杂偏倚    confounding bias 暴露因素与疾病发生的相关程度受到其他因素的歪曲和干扰判断原则：比较混杂因素控制前后的暴露因素效应估计值，存在有意义差异
设计阶段：配比、限制、随机化
分析阶段：标准化法、分层分析、多因素分析
第四节 原因定义和病因模型
模型——生态学模型、轮状模型、疾病因素模型
★★病因 cause of disease    那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是疾病病因；
当其中某个或多个因素不存在时，人群的疾病频率就会下降
第五节 因果推断的逻辑方法
★★Mill’s canon 密尔氏准则
    求同法(或称“异中求同法”，求共性)：钩端螺旋体病流行，共同点---下水劳动
    求异法(又称“同中求异法”)：食物中毒
    同异并用法(求同＋求异)：乙肝病毒与肝癌
    共变法:有关暴露因素是等级或定量的并与事件效应成量变关系:吸烟与肺癌
    剩余法：乙肝病毒＋黄曲霉毒素－肝癌（藻类毒素）
    归纳统计推理
注意:    如果病因假设清单没有包括真实的病因，Mill’s 法则就不能提供任何帮助
第六节    统计关联到因果关联
统计学联系
    狭义 (association)：流行病术语，指两个分类变量之间有无关系
    广义=相关(correlation)：是统计术语，指两个连续性变量之间的关系  关联的分类


任何因素和疾病之间“统计学”上的联系都可能是病因、偏倚和机遇三者或之一、之二造成
第七节    因果关联的推断标准
☼ 关联的时间顺序——前因后果：唯一必须满足的标准
☼ 关联的强度——关联强度越大，为因果的可能性越大(弱关联不能排除因果、强关联可能不是因果）
☼ 关联的可重复性——不同人群、不同地区、不同时间、不同类型的研究
少数或个别研究不同甚或相反的结果并不能简单地反驳因果假设
--多数得到一致结果的研究可能遭遇共同的偏倚
--研究间不同的结果可能是因为某些因素的修正作用
☼ 关联的合理性——客观的(现有的生物学、疾病自然史等知识)、主观的评价
☼   研究的因果论证强度——    实验性研究>观察性研究
有对照研究>无对照研究、以个体为分析单位>以群组为分析单位
第九章    传染病流行病学
传染性疾病    and    感染性疾病
    传染病是由传染性病原体或它们的毒性产物所致的疾病。病原体通过感染的人、动物或储存宿主直接或间接地发生传播，感染易感者