二、病因学诊断：
最难鉴别的是Cushing病和异位ACTH综合征之中的缓进型；异位ACTH的特点如下：
① 血ACTH，血、尿游离皮质醇增高较为明显；
② 大剂量地塞米松抑制试验作用较差；
③ 胸部病变占异位ACTH综合征的60%左右，常规进行CXR，必要时薄层CT；
④ 实在鉴别困难进行垂体静脉和外周静脉ACTH浓度比值测定；预先注射CRH后，比值大于3提示Cushing病；
 
〖实验室检查列表〗
 
 Cushing病
 皮质腺瘤
 皮质腺癌
 异位ACTH
 
血尿皮质醇
 轻中度升高
 轻中度升高
 显著升高
 较皮质癌更高
 
血浆ACTH
 失去节律
晨高、夜不降
 降低
 降低
 明显增高
 
大剂量DX
抑制试验
 多数可抑制
少数非抑制
 不能被抑制
 不能被抑制
 多数非抑制
少数可抑制
 
CRH兴奋试验
 正常、过度反应
 无反应
 无反应
 无反应
少数有反应
 
ACTH兴奋试验
 高于正常反应
 半数有反应
半数无反应
 绝大多数无反应
 有反应，少数ACTH量大则无
 
美替拉酮试验
 常高于正常反应
 一般无反应
少数有反应
 无反应
 部分有反应
部分无反应
 
低钾碱中毒
 严重者有
 无
 常有
 常有
 
碘化固醇
肾上腺扫描
 显像
双侧，增大
 显像
瘤侧，增大
 可显像
可不显像
 显像
双侧、增大
 

总结： ① 大剂量DX抑制试验：大多数的Cushing病、少数的异位ACTH综合征可以被抑制； 所以，大剂量DX抑制试验适于诊断Cushing病和其他Cushing Syndrome；
② CRH兴奋试验，Cushing病可过度反应，异位ACTH无反应，少数有反应；CRH可用于鉴别Cushing病和异位ACTH综合征；
③ ACTH兴奋试验，Cushing病高于正常反应，异位ACTH多数有反应，少数ACTH分泌量大者无反应；ACTH兴奋试验变化最为复杂；
④ 美替拉酮试验同样可以用于鉴别垂体性与肾上腺性；
 
〖鉴别诊断〗
 
 与Cushing综合征相同
 与Cushing综合征区别
 
肥胖症
 高血压、糖耐量受损、月经少－闭经
条纹（白色、淡红色细条纹）
 ① 小剂量地塞米松抑制试验
② 昼夜节律；（ACTH测定不选！）
③ 肥胖症尿游离皮质醇不高！
 
酗酒肝损假性Cushing
 临床症状；血、尿皮质醇增高；
小剂量地塞米松不能抑制！
 戒酒一周以后，生化异常消失
 
抑郁症
 尿游离皮质醇↑、17-OH/KS↑
地塞米松试验不能被抑制
 无Cushing综合征的临床症状
 

 
〖Cushing综合征的治疗〗
一、Cushing病：
⒈ 经蝶窦切除垂体微腺瘤：本病的首选治疗方法，能够最大限度保存垂体的内分泌功能，但是术后仍有暂时性肾上腺皮质功能不足的可能，替代治疗直至缓解；
⒉ 经蝶窦手术未发现、未摘除微腺瘤，或者无法手术，则单侧全切，对侧大部分切除，术后激素替代治疗；术后应该做垂体放疗－否则出现Nelson综合征可能性大，表现为①皮肤粘膜色素沉着、②血ACTH明显升高、③垂体原肿瘤增大或者出新的垂体肿瘤；
对于病情较轻或者儿童病例－①垂体放疗＋②放疗奏效前的药物控制；
⒊ 垂体大腺瘤－开颅手术，因常常难以完全切除，需要术后放疗以避免复发；
⒋ 药物辅助治疗：
溴隐亭－用于PRL升高患者；
赛庚啶－血清素拮抗剂；
丙戊酸钠－γ氨基丁酸促效剂，用于Cushing/Nelson Syndrome；
二、肾上腺腺瘤：
① 多为单侧性，手术可以根治；
② 激素替代治疗期长，6个月-12个月，甚至更久；
三、肾上腺癌：
尽可能早期手术，未能根治或者已有转移者用药物控制糖皮质激素产生；
四、不依赖ACTH的小/大结节增生：
双侧肾上腺切除，术后替代治疗；
五、异位ACTH综合征：
如果原发肿瘤不能根治，要用糖皮质激素合用阻滞药！
六、阻滞肾上腺皮质激素合成的药物：
 
 机制
 副作用
 用途及要点
 
米托坦
 束状带＋网状带萎缩、
 可能导致皮制功能不
 主要用于皮质癌；起效
 

o,p`-DDD
双氯苯二氯乙烷
 出血、细胞坏死;
球状带不受累；
 全，间需要补充糖皮质激素（同样受米托坦影响，药量要大些）；
 在一月后；
 
美替拉酮
SU 4885
 抑制11β羟化酶，抑制皮质醇生物合成
 
 生成大量11-脱氧皮质醇，导致尿17-KS、17-OH均升高；
故疗效观察以血皮质醇为准；
 
氨鲁米特
 抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，从而抑制皮质醇生物合成；
 
 主要用于皮质癌不能根治者；
 
酮康唑
 使皮质醇产生减少
 有一定毒性，肝功能损害，需要监控肝功能；
 睾酮双向变化：
①可以使睾酮合成减少；②皮质醇减少减轻促性腺激素的抑制，故睾酮也可稍增加；
 

 
〖Cushing综合征围手术期处理〗
① 麻醉前，氢化可的松 100mg IV；
② 术后，氢化可的松 100mg q6H，次日起逐渐减量；
③ 5-7日后视病情改用口服生理维持剂量；
 
〖预后〗 数月后逐渐好转，长病程导致肾脏损害的患者血压不能回降到正常。
 
 
【嗜铬细胞瘤】
 
嗜铬细胞瘤的起源－肾上腺髓质、交感神经结、其他部位的嗜铬组织；
嗜铬细胞瘤的分泌－持续或者间断地释放大量的儿茶酚胺；
嗜铬细胞瘤的特点：5个90%；
① 90%的嗜铬细胞瘤是散发的；
② 90%的嗜铬细胞瘤是良性的；
③ 90%的嗜铬细胞瘤可以治愈；
④ 90%的嗜铬细胞瘤位于肾上腺髓质；
⑤ 嗜铬细胞瘤分泌的儿茶酚胺90%为去甲肾上腺素、10%为肾上腺素；
 
〖肿瘤部位〗
嗜铬细胞瘤大多为单侧性；
少数为双侧或者单侧肾上腺瘤与另一侧肾上腺外瘤并存；这种多发性嗜铬细胞瘤较多见于儿童和家族性患者；
肾上腺外嗜铬细胞瘤主要位于腹部，多在腹主动脉旁；腺外嗜铬细胞瘤可为多中心性，局部复发比例高，需要长期进行随访；
 
〖嗜铬细胞瘤的生化特征〗
肾上腺嗜铬细胞瘤 → 儿茶酚胺〔90%NE＋10%E〕；极少数只分泌E；
家族性嗜铬细胞瘤 → 以E为主，特别是早期，肿瘤较小的时候；
因为苯乙醇胺N-甲基转移酶（该酶将NE → E）需要高浓度皮质醇才能够激活，所以腺外嗜铬细胞瘤（除主动脉旁嗜铬体）只产生NE；正是因此，只有肾上腺髓质和Zuckerkandl器才能将NE → E（10%）；
肿瘤释放嗜铬粒蛋白入血→协助诊断；
 
〖肽类激素所产生的不典型症状〗 背诵
 
低血压、休克 ←  肾上腺髓质素、舒血管肠肽；
颜面潮红   ←  P物质、舒血管肠肽；
便秘   ←  鸦片肽、生长抑素；
腹泻   ←  血管活性肠肽、血清素、胃动素；
血管收缩、面色苍白 ← 神经肽Y；
 
特殊：舒血管肠肽 → 颜面潮红＋低血压休克；
 
〖临床表现〗 心血管症状为主，兼有其他系统表现；
一、心血管系统表现：
㈠ 高血压：本病最主要症状（最主要表现－高血压、最有特征性/典型表现－阵发性高血压、但是嗜铬细胞瘤患者的高血压60%以上表现为持续型），分为阵发型和持续型，持续型可以阵发性加剧；
⒈ 阵发性高血压型： 本病特征性表现；
① 平素血压不高，发作时血压骤升，SBP 200-300mmHg、DBP 130-180mmHg；
② 头痛、心悸、多汗三联症对诊断有重要意义；
③ 发作终止以后，出现尿量增多、Ⅹ（＋）；〔面颊、全身皮肤潮红；发热、流延、缩瞳〕
④ 发作原因：儿茶酚胺间歇进入血循环；
⑤ 诱发因素：情绪激动、体位改变、吸烟、创伤、小便、大便、灌肠、扪压肿瘤、腹膜后充气造影、麻醉诱导剂、药物〔胍乙啶、胰升糖素、甲氧氯普胺、组胺〕；
 
⒉ 持续性高血压型：
① 如果伴有阵发性加剧或者由阵发性高血压转变而来应考虑到嗜铬细胞瘤可能；否则不易诊断，可持续多年被误诊为原发性高血压；
② 高血压提示嗜铬细胞瘤的几种情况：
Ⅰ 普通降压药物疗效不佳，但是α受体阻断剂、硝普钠、CCB有效；
Ⅱ 伴有交感神经过度兴奋（多汗、心动过速）、高代谢（低热、体重降低）、头痛、焦虑、烦躁、直立性低血压或者血压波动大
Ⅲ 上述情况见于儿童、青年患者尤其要当心；
 
直立性低血压的原因－①长期过度儿茶酚胺分泌使得循环血容量不足；②维持站立性血压反射的反射性血管张力下降；
急进性高血压表现－①多见于儿童或者少年患者；②DBP＞130mmHg；③眼底损害严重，短期出现视神经萎缩、乃至失明；④肾功能损害、心功能不全、高血压脑病；
 
㈡ 低血压、休克：
① 本病可以出现低血压、甚至休克；或者高血压与低血压交替出现；
② 这种患者还可以出现急性腹痛、心前区疼痛、高热，易被误诊为急腹症；
低血压、休克出现的原因：
Σ：儿茶酚胺大量分泌、停止分泌，都会导致低血压休克；血管收缩、血管扩张都能导致低血压、休克；
① 肿瘤骤然发生坏死、出血，进而停止分泌儿茶酚胺；
② 肿瘤释放大量的儿茶酚胺导致心律失常或者心力衰竭，心排量锐减；
③ 大量儿茶酚胺分泌使得血管收缩→组织缺血、缺氧→微血管通透性增高，血浆外逸，血容量减少；
④ 肿瘤主要分泌肾上腺素，（+）β受体，外周血管扩张；
⑤ 肿瘤分泌肾上腺髓质素、舒血管肠肽等多种扩血管物质；
 
㈢ 心脏表现：
① 大量儿茶酚胺可以导致儿茶酚胺性心肌病，伴有心律失常；
② 部分患者心肌损害，导致HF；
③ 持久高血压相关心脏病变（非心源性肺水肿）；
④ 心电图见透壁性心肌梗死样表现，但是可以消失；
 
二、代谢紊乱：
⒈ 基础代谢增高：发热、销售、耗氧量增加；
⒉ 糖代谢紊乱 糖异生加强 ← 肝糖原分解加速；
糖耐量减低 ← 胰岛素分泌受到抑制；
总体结果：血糖升高；
⒊ 脂代谢紊乱： 脂肪动员↑ → 血清FFA↑；
⒋ 电解质紊乱：总体结果 → 低钾、高钙血症；
低钾血症：①儿茶酚胺促进K+向胞内转移；②促进肾素、Ald分泌；
高钙血症：肿瘤分泌甲状旁腺素相关蛋白（PTHrP）；
 
三、其他临床表现：
㈠ 消化系统表现：
便秘、甚至肠扩张 ← 儿茶酚胺抑制肠道蠕动，肠张力减弱；
肠出血、肠坏死、肠穿孔 ← 儿茶酚胺使胃肠道血管发生增值性及闭塞性动脉内膜炎；
胆汁潴留、胆石形成 ← 儿茶酚胺抑制胆囊收缩，同时提高Oddi括约肌张力；
㈡ 腹部肿块：① 嗜铬细胞瘤本身位于左右侧中上腹；② 恶性嗜铬细胞瘤肝转移，肝大；
㈢ 泌尿系统表现：
① 肾功能减退；
② 膀胱嗜铬细胞瘤 ← 排尿诱发高血压、膀胱扩张、无痛性肉眼血尿；
㈣ 血液系统表现：血液重新分布→外周血WBC↑，有时RBC↑；
㈤ 伴发其他疾病：①伴发其他神经嵴肿瘤；②伴发其他内分泌疾病；
 
〖诊断与鉴别诊断〗
 
一、血、尿儿茶酚胺及其代谢产物测定：
持续性高血压型患者：
血、尿儿茶酚胺升高；
儿茶酚胺代谢产物：VMA、MN（甲氧基肾上腺素）、NMN（甲氧基去甲肾上腺素）、TMN升高，常常超过正常值高限两倍以上；
阵发性高血压型患者：
平时并不升高，发作后相关指标方才高于正常；需要测量发作后的血、尿儿茶酚胺；
假阳性干扰因素：
外源性假阳性：① 含有咖啡因的饮料－咖啡、可乐；② 拟肾上腺素/肾上腺素药物－左旋多巴、拉贝洛尔、普萘洛尔；③ 四环素；
内源性假阳性：① 低血糖、② 休克、③ 高颅压；
 
二、药理试验：
对于持续性高血压的患者，尿儿茶酚胺及代谢物明显增高，不必再做阻滞性药理试验；
必要时对于持续性高血压或者阵发性高血压患者发作时可进行酚妥拉明试验（IV 5mg或者稍少），如果血压明显下降35/25mmHg以上，有助于诊断；
对于一直无高血压发作的患者，可进行胰高血糖素激发试验（不良反应小于组胺、酪胺），实行前应当先做“冷压试验”暸解患者的血管反应性，具体实行方法如下：
① glucagon 1mg IV；
② 1~3分钟之后，嗜铬细胞瘤患者血浆儿茶酚胺增加3倍以上，或者升高到2000pg/ml；
③ 血压上升较冷压试验加压反应常高20/15mmHg以上，有时达不到这个数值；
 
三、影像学检查 应在α受体阻滞剂控制高血压以后进行；
MRI优点：有助于鉴别嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质肿瘤；可以用于孕妇；
131I-MIBG放射性核素治疗－特别适用于转移性、复发性或者肾上腺外肿瘤；并且可以用于其他神经内分泌肿瘤；
可用放射性标记的奥曲肽；
如果实在难以确定，收集不同部位的静脉血加以测量；
 
〖治疗〗
术前准备的意义：① 使血压下降；② 减轻心脏负担；③ 使患者缩减的血容量扩大；
〖术前准备用药〗
酚苄明：使得持续性高血压得以控制，阵发性高血压发作得到防治；
一般30 - 40mg/d；有时候需要用到60mg/d；
不良反应：① 直立性低血压；② 鼻粘膜充血；③ 心动过速、心律失常（α受体阻滞后反射性β受体兴奋）；
哌唑嗪：选择性α1受体阻滞剂，又称脉平宁；可以避免全部α受体阻滞的不良反应－低血压、心动过速；〔部分患者此药甚为敏感－1mg血压即陡降，头晕，胸口紧缩，需要紧急补充生理盐水〕
拉贝洛尔：α、β受体双重阻断，也用于控制血压，疗效满意；
〖高血压危象的控制－速效α受体阻滞剂－酚妥拉明〗
① 酚妥拉明1-5mg，IV缓慢推注，同时监测血压，Bp下降至160/100mmHg时停止推注；
② 然后5% GS + 酚妥拉明10-15mg IVgtt；
也可以硝苯地平10mg舌下含服；
〖术前准备方法〗
术前α受体阻滞剂应用不得少于2周，酚苄明应用到术前1日为止；以免手术时出现血压骤升；
〖β受体阻滞剂〗不常规应用，除非出现心律失常、心动过速；决不可不用α受体阻滞剂而单独应用β受体阻滞剂，因β受体单独阻断舒血管效应而导致血压进一步升高，甚至发生肺水肿，尤其是分泌肾上腺素为主者；
〖应对术中探查的血压升高〗
① 快速推注酚妥拉明；
② 继而 酚妥拉明 或 硝普钠 IVgtt；
③ 心律失常的应对 － β-Blocker 或者 Xylocaine；
〖术后治疗〗
切除嗜铬细胞瘤后，血压一般降低到90/60mmHg；
如果出现低血压 ← ① 由于血容量不足、周围循环不良；② 可以补充适量全血或者血浆；③ 可以适量静脉滴注去甲肾上腺素，但是不可用缩血管药物代替补充血容量；
疗效评估：
⑴ 术后第一周，血压仍然可能偏高，血、尿的儿茶酚胺仍然可能高于正常－① 术后应激状态；② 原先体内贮存的儿茶酚胺；
⑵ 正式疗效评估应该在手术后的1个月左右；
⑶ 部分患者仍有高血压－①合并原发高血压；②长期的高血压导致血管损伤；
〖恶性嗜铬细胞瘤〗 放化疗均不敏感；治疗困难。
 
 
【内分泌疾病的总结】
Cushing综合征－RBC、WBC［当心WBC］计数↑；淋巴细胞、嗜酸性粒细胞↓； 真题1999－Cushing综合征时，嗜酸性粒细胞绝对值减少；
甲亢时 － WBC、Plt计数↓，血小板寿命缩短（联系特发性血小板减少性紫癜）； 外周血L、M计数↑〔免疫相关〕
甲危时 － WBC计数↑、中性粒百分比↑；〔比较甲亢－甲危血细胞不同变化〕；
水冲脉 － 高CO心脏病：贫血、甲亢、动脉导管未闭、主漏；